Messi mở hàng tại World Cup 2022 với quả phạt đền giúp Argentina vượt lên trong trận ra quân gặp Saudi Arabia ngày 22/11. Nhưng hôm đó, anh không được hưởng niềm vui trọn vẹn, khi đội nhà thua ngược 1-2 vì thủng lưới liên tiếp hai lần trong tám phút đầu hiệp hai.
Sang lượt trận thứ hai, Messi tiếp tục mở tỷ số bằng cú sút bóng sống ở phút 64, giúp Argentina thắng Mexico 2-0. Đây có thể xem là một trong những bàn thắng quan trọng nhất của tiền đạo 35 tuổi. Bởi trước đó, áp lực phải thắng khiến anh và các đồng đội thi đấu nặng như đeo chì. Một kết quả hòa hoặc thua trận này có thể đã tiễn họ khỏi giải đấu.
Ở trận cuối vòng bảng, Messi im tiếng, nhưng Argentina thắng Ba Lan 2-0 nhờ các bàn của Alexis MacAllister rồi Julian Alvarez. Đó là trận duy nhất anh không lập công ở giải năm nay.
Vào giai đoạn knock-out, Messi nổ súng đều đặn, với tần suất mỗi trận một bàn tính đến hết bán kết. Anh thậm chí luôn mở tỷ số khi Argentina lần lượt vượt qua Australia 2-1 ở vòng 1/8, loại Hà Lan 4-3 bằng loạt luân lưu sau khi hòa 2-2 ở tứ kết rồi đả bại Croatia 3-0 tại bán kết.
Trong trận chung kết trên sân Lusail ngày 18/12, Messi tỏa sáng rực rỡ hơn khi ghi hai bàn. Anh một lần nữa mở tỷ số cho Argentina, với cú đá phạt đền thành công ở phút 23. Đến đầu hiệp phụ thứ hai, tiền đạo số 10 lại lập công, bằng cú đá bồi sau khi thủ môn Hugo Lloris bắt không dính cú sút của Lautaro Martinez.
